Cytotoxické liečivá majú neodmysliteľnú úlohu v terapii onkologických ochorení. Ich účinnosť a klinická využiteľnosť je taká významná, že niektoré z nich boli zaradené do zoznamu základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) pre rok 2023.
Chemoterapia ako forma systémovej protinádorovej liečby sa podľa cieľa terapie delí na:
- kuratívnu, kde cieľom je trvalé vyliečenie pacienta, často aplikovanú pri lymfoblastovej leukémii u detí, Hodgkinovej chorobe, semenníkových nádoroch alebo choriokarcinóme,
- adjuvantnú, teda podávanie po chirurgickom odstránení nádoru na elimináciu zostávajúcich mikroskopických ložísk,
- neoadjuvantnú, kde sa lieky aplikujú pred chirurgickým výkonom s cieľom zmenšiť nádor a uľahčiť jeho odstránenie – napríklad pri karcinóme prsníka s postihnutím axilárnych uzlín,
- paliatívnu, zameranú na zníženie klinických príznakov a zlepšenie komfortu pacienta,
- konkomitantnú, keď sa cytostatiká podávajú spolu s rádioterapiou s cieľom zvýšiť účinok ožarovania, a to buď pred, počas alebo po ožiarení, často v časovom intervale
8 – 48 hodín.
Odpoveď nádoru na chemoterapiu sa klasifikuje ako:
- kompletnú remisia, pri ktorej vymiznú všetky znaky nádoru podľa dostupných vyšetrovacích metód,
- čiastočnú remisia, kde dochádza k výraznému zmenšeniu nádoru, obvykle o polovicu, hoci nie vždy vedie k predĺženiu života.
Možnosť použitia chemoterapie ako kuratívnej liečebnej modality je podmienená citlivosťou konkrétneho nádoru na pôsobenie cytostatík, ktorá je daná:
- miestom zásahu cytostatika v cykle bunkového delenia,
- fázou bunkového cyklu, v ktorej sa väčšina nádorových buniek nachádza,
- rastovou frakciou nádoru, ktorou rozumieme pomer proliferujúcich a neproliferujúcich buniek nádoru (bunky vo fáze G0 a bunky bez schopnosti rastu),
- prirodzenou rezistenciou nádorových buniek voči chemoterapii,
- získanou rezistenciou – schopnosťou vyvinúť rezistenciu pri opakovanej expozícii.
Nádory s vysokou citlivosťou na chemoterapiu sa vyznačujú vysokou pravdepodobnosťou kuratívneho účinku chemoterapie. K typickým predstaviteľom patrí akútna lymfoblastická leukémia u detí, Hodgkinove lymfómy, karcinóm semenníkov, ovariálny karcinóm, Wilmsov tumor obličky u detí, Ewingov sarkóm a iné. Pri nádoroch so strednou citlivosťou chemoterapia indukuje prevažne remisiu ochorenia a významne predlžuje život pacienta. Ide najmä o akútnu myeloblastickú leukémiu dospelých, mnohopočetný myelóm, lymfocytový lymfóm, neuroblastóm, karcinóm prostaty, prsníka, endometria, osteosarkóm, kolorektálny karcinóm a iné. V prípade nádorov s nízkou citlivosťou má spravidla podávaná chemoterapia paliatívny účinok. Príkladom nádorového ochorenia s nízkou citlivosťou na chemoterapiu je karcinóm pankreasu, žlčníka alebo karcinóm z renálnych buniek (predtým označovaný ako Grawitzov nádor).
Ako asymptomatické obdobie pri cytostatickej liečbe označujeme interval medzi ukončením liečby a opätovným objavením sa príznakov nádoru a ako celkové prežívanie definujeme obdobie od určenia diagnózy do smrti pacienta.
Z hľadiska mechanizmu účinku existujú nasledovné základné možnosti zásahu „konvenčného“ cytostatík do metabolizmu, či biologického cyklu nádorovej bunky:
- inhibícia syntézy nukleových kyselín (antimetabolity),
- narušenie funkcie už syntetizovaných nukleových kyselín (alkylačné cytostatiká, inhibítory topoizomerázy, interkalujúce cytostatiká a látky štiepiace DNA),
- inhibícia mitózy – narušenie mikrotubulárnej štruktúry počas mitózy (inhibícia polymerizácie a depolymerizácie), narušenie syntézy proteínov alebo kombináciou týchto mechanizmov,
- poškodenie bunkovej membrány,
- ovplyvnenie cytoplazmatických receptorov (hormóny a ich antagonisty),
- kombinácia viacerých mechanizmov účinku.
Rozdelenie podľa vzťahu cytostatík k jednotlivým fázam bunkového cyklu je na obrázku 1.
- Cyklus – nešpecifické, ktorých efekt nezávisí od bunkového cyklu a proliferačnej aktivity bunky (efekt dosahujú aj v G0 fáze),
- fázovo-nešpecifické, cyklus-špecifické, ktoré účinkujú v ktorejkoľvek fáze cyklu bunky, okrem fázy G0,
- fázovo-špecifické, pri ktorých je účinok viazaný špecificky na určitú fázu cyklu buniek.
Nové možnosti protinádorovej liečby predstavuje cielená liečba monoklonálnymi protilátkami, ktoré pôsobia na receptory exprimované na povrchu nádorových buniek, alebo antiangiogénna terapia, ktorá potláča tvorbu ciev potrebných na rast nádoru. Ďalšia možnosť je inhibícia enzýmov perorálnymi inhibítormi s nízkou molekulovou hmotnosťou. Cieľom sú enzýmy, ktorými nádorová bunka nadmerne disponuje, prípadne ich exprimuje s cieľom opraviť poškodenia spôsobené cytostatickou liečbou (napr. inhibícia cyklín dependentných kináz, proteazómov atď.) a úplne najnovším prístupom je využiť na protinádorovú liečbu vlastné imunitné mechanizmy hostiteľa (napr. regulátory kontrolných imunitných bodov).
V nasledujúcich častiach sú sumarizované vysokoaktuálne poznatky z onkologickej farmakológie, analyzujú sa skupiny liečiv a konkrétne liečivá, ktoré našli svoje uplatnenie v humánnej medicíne. Cytostatiká, ktoré sú súčasťou textu, sa na liečbu onkologických ochorení buď bežne používajú, začínajú používať (sú krátko po schválení regulačnými agentúrami), alebo majú taký potenciál (pozitívne výsledky z klinických štúdií fázy III) a súhlas s ich používaním sa očakáva v blízkej dobe. V poslednom menovanom prípade je aktuálny status špecifikovaný v texte.